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猪3.0来了!明星女科学家杨璐菡领衔,首个临床异种器官移植雏形诞生
发布时间:2024-05-04
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本文摘要:人体移植器官严重短缺,那么是不是可以将动物器官移植到人体?据说,早在300多年前,一位名为JobJanszoonvanMeekeren的阿姆斯特丹外科医生在修补一名士兵的头骨时,就使用了一块狗骨头。这之后,科学家们也在兔子、黑猩猩、猪、老鼠身上做过尝试。2017年,被誉为是「基因剪刀手」的哈佛大学和美国eGenesis公司异种器官移植课题带头人杨璐菡领衔其团队,克隆出世界首批PERV活性灭活猪。当时,其研究成果登上Science封面。

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人体移植器官严重短缺,那么是不是可以将动物器官移植到人体?据说,早在300多年前,一位名为JobJanszoonvanMeekeren的阿姆斯特丹外科医生在修补一名士兵的头骨时,就使用了一块狗骨头。这之后,科学家们也在兔子、黑猩猩、猪、老鼠身上做过尝试。2017年,被誉为是「基因剪刀手」的哈佛大学和美国eGenesis公司异种器官移植课题带头人杨璐菡领衔其团队,克隆出世界首批PERV活性灭活猪。当时,其研究成果登上Science封面。

时隔3年,杨璐菡再次领衔团队,将CRISPR-Cas9和转座子技术相结合,做出了有望用于临床的异种器官移植的雏形,实现了异种器官移植的又一重大突破。异种器官移植:从1.0到3.0器官移植的概念大家已经不陌生了,但何谓「异种器官移植」?其实,异种器官移植是指向人体移植非人类器官,这种技术目的在于缓解人体移植器官的短缺问题。异种器官移植两大难题由于部分猪体内器官的大小、功能与人类相似,因此科学家们将关注点放在猪器官上面,但潜在的挑战有以下两个。

一方面,猪基因组中携带有猪内源性逆转录病毒(PorcineEndogenousRetroviruses,PERV),这些病毒可能会传播给人类,并可能造成破坏性后果。如下图所示,杨璐菡团队对感染PERV的细胞i-HEK293T-GFP的种群和克隆中的PERV拷贝数进行为期长达4个多月的观察后,发现PERV拷贝数会随时间增加。

如下图所示,杨璐菡团队甚至检测到,即便是没有与猪细胞的接触史,HEK293T细胞中也有PERV元素的存在。如果说第一张图证明了“猪传人”的可能性,那么第二张图就意味着这种病毒还可以“人传人”。另一方面,猪移植器官与人体之间会出现免疫和生理分子不相容的情况。也就是说,要想推进异种器官移植技术的发展,最起码要解决这两大难题。

猪1.0解决第一大难题2017年9月22日,杨璐菡团队的论文发表于Science,宣布解决了第一项难题——猪内源性逆转录病毒(PERV)跨物种传播。具体来讲,团队使用CRISPR-Cas9技术,灭活了猪原代细胞系中的所有PERV病毒,又通过体细胞核转移培育出了世界首批PERV活性灭活猪,也就是「猪1.0」。下图A部分为出生两天后的PERV灭活小猪的照片。

B部分展示了在基因组DNA水平上PERV的失活。团队对不同年龄(最大100天)的PERV灭活猪进行了基因分型,所有接受检查的猪均表现出约100%的PERV灭活率。

C部分展示的是,在mRNA水平,所有猪均表现出约100%的PERV根除率。正如杨璐菡团队所说:「猪1.0」不仅有利于提升对PERV的认识,也为猪到人的异种移植提供了更为安全的器官和组织来源。

猪2.0解决第二大难题2018年10月的一次研讨会上,杨璐菡团队的「猪2.0」重磅公布,此次该团队解决了第二项难题——器官移植免疫排斥问题。杨璐菡团队利用CRISPR,首先敲除了部分免疫反应的基因,再插入抗免疫反应基因,并对部分调节凝血反应的基因进行编辑,从而解决了免疫排除问题。当时,该团队表示希望将免疫反应进一步减小,最终实现免疫反应的完全消除。猪3.0实现重大突破解决了两大难题之后,「猪3.0」也诞生了。

2020年9月21日,杨璐菡团队题为Extensivegermlinegenomeengineeringinpigs(大规模的猪种系基因组工程)的研究成果发表于《自然》子刊《自然·生物医学工程》。在这一论文正式发布之前(2019年12月),该团队曾在预印本网站bioRxiv发布了未经同行审议的版本,提前展示了两只5天大的猪3.0的照片。这一次,团队是将CRISPR-Cas9和转座子(transposon)技术结合,证明所有PERV失活小猪都可通过基因工程来消除3种异种抗原、表达9种人类转基因,从而增强猪器官和人类受体之间的免疫相容性、凝血相容性。

团队表示,他们所编辑的13个基因和42个等位基因在猪3.0的生理、生育和种系遗传上均表现正常。通过体外试验,来自猪3.0的细胞对人类体液排斥反应、细胞介导的损伤和与凝血失调相关的发病机制具有抗性。

因此团队认为:为提高猪与人免疫系统相容性而进行的大规模猪基因组工程,最终使实现安全有效的猪异种移植成为可能。杨璐菡,何人也?杨璐菡的经历,可以说是非常亮眼。

2004年,杨璐菡参加国际生物学奥林匹克竞赛,荣获金奖,从而被保送至北京大学生命科学学院。2008年,获得了北京大学生物学和心理学双学士学位的杨璐菡,在读博期间师从“合成生物学之父”、哈佛医学院基因组研究中心主任、著名遗传学家GeorgeChurch,并获得哈佛大学生物和转化医学博士学位。

2014年,杨璐菡入选福布斯“30岁以下30个科学医疗领域领军人物”。2015年,杨璐菡和GeorgeChurch共同创办了名为eGenesis的生物技术公司,致力于推动异种器官移植临床应用,她也是eGenesis的首席科学执行员。2017年,杨璐菡和老师GeorgeChurch又共同创立了杭州启函生物科技有限公司,希望解决人体移植器官严重短缺的问题。同年,杨璐菡入选世界经济论坛(WorldEconomicForum)评出的2017年度“全球青年领袖”。

值得一提的是,2017年度该榜单上的中国名字只有两个,一是杨璐菡,另一个则是腾讯公司总裁刘炽平。杨璐菡曾表示:每一天,我们都在推进科技的极限。我们希望尽快让医学界了解到异种移植的可行性。

期待杨璐菡团队未来在该领域的更多突破。引用来源:https://www.nature.com/articles/s41551-020-00613-9https://science.sciencemag.org/content/357/6357/1303.fullhttps://www.biorxiv.org/content/10.1101/2019.12.17.876862v3.full.pdfhttps://mp.weixin.qq.com/s/zPTVx9hONiba9gdiq2XVuw原创文章,未经授权禁止转载。详情见转载须知。


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